Inhaltsverzeichnis

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Autoren

Impressum

Vorwort

Abkürzungen

1 Einleitung

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

2.1 Personalhygiene
2.2 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring
2.3 Pest Control
Literatur

3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen

3.1 Hygienepläne
3.2 Zonenkonzept
3.3 Herstellung mit terminaler Sterilisation
3.4 Aseptische Herstellung
3.5 Einsatz und Prüfung von Packmitteln
3.6 Media Fill
Literatur
Weiterführende Literatur

4 Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen

4.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring
4.2 Konservierungsmittelbelastungstest
4.3 Herstellprozessvalidierung – Tropfenprodukte
Literatur

5 Herstellung fester Arzneiformen

5.1 Mikrobiologisches Umgebungsmonitoring
5.2 Wasseraktivität
Literatur

6 Reinigungsvalidierung

Literatur

7 Verpackung Tabletten/Glas

Weiterführende Literatur

8 Wasser

8.1 Musterzug
8.2 Trinkwasser
8.3 Aqua purificata
8.4 Highly Purified Water
8.5 Wasser für Injektionszwecke
8.6 Wasser zur Herstellung von Extrakten
8.7 Rouging
8.8 Biofilme
8.9 Qualifizierung/Validierung von Wassersystemen
8.10 Six Sigma im Wassermonitoring
8.11 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode
Literatur

9 Medien

9.1 Gase und Druckluft
9.2 Schmiermittel
9.3 Reinigungs- und Desinfektionsmittel
Literatur

10 Beschreibungen der Bakterien, Pilze und Hefen

Literatur

Anhang A: Formeln

A.1 Grubbs-Test zur Berechnung von Ausreißern
A.2 Berechnung des Bubble-Point-Differenzdrucks
A.3 Umrechnung Grad Celsius in Grad Fahrenheit
A.4 Wasseraktivität
A.5 Formel nach Mosteller zur Berechnung der Körperoberfläche KOF [3]
A.6 Partikelkonzentrationen
A.7 F₀-, D- und Z-Werte [4]
Literatur

Weiterführende Literatur

Stichwortverzeichnis

Endbenutzer-Lizenzvereinbarung

List of Tables

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Tab. 2.1 Vergleich der Wirksamkeiten verschiedener Prozeduren zur Reduzierung der Anzahl von Mikroorganismen.
Tab. 2.2 Wirkungsspektrum von bioziden Substanzen. +++ sehr gut, ++ gut, + befriedigend, – keine bis ungenügende Wirkung.
Tab. 2.3 Biozide Substanzen und ihre Wirkweisen.
Tab. 2.4 Hitzeinaktivierung von Viren in Lösung am Beispiel von HIV.
Tab. 2.5 Vom RKI zertifizierte Produkte zur Händedesinfektion, Stand 31.8.2013.
Tab. 2.6 Vom RKI zertifizierte Produkte zur Flächendesinfektion, Stand 31.8.2013.
Tab. 2.7 Vorgeschlagene Mindest-Schulungsfrequenzen für Mitarbeiter der pharmazeutischen Produktion.
Tab. 2.8 Abgabe von Partikeln (Hautschuppen) pro Minute durch verschiedene Tätigkeiten und Bewegungen des Menschen [16].
Tab. 2.9 Mikrobiologische Akzeptanzkriterien nach Anziehen der Reinraumkleidung.
Tab. 2.10 Wechsel, Reinigung und Behandlung der Reinraumkleidung.
Tab. 2.11 Kleidungsvorschriften für Mitarbeiter in den verschiedenen Reinraumklassen.
Tab. 2.12 Korrekturtabelle für den Impaktionssammler MAS 100 NT®, der im Sammelkopf eine Siebplatte mit N = 300 Löchern, Lochdurchmesser 0,6 mm, enthält [37].
Tab. 2.13 Enthemmer zur Neutralisation von Desinfektionsmitteln. Tween und Polysorbat sind Synonyme.
Tab. 2.14 Medien für direkte Kontaktverfahren.
Tab. 2.15 Rezeptur für RCA (reinforced clostridial agar), pH 6,8 + 0,2. Das Nährmedium enthält als reduzierendes Agenz L-Cysteinhydrochlorid-Monohydrat.

3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen

Tab. 3.1 Richt- und Alarmwerte der physikalischen Parameter.
Tab. 3.2 Einschätzung der Kritikalität von Alarmen und Reaktionen darauf.
Tab. 3.3 Reinraumklassifikation nach ISO EN DIN 14644-1. Angegeben sind die Partikelzahlen pro Kubikmeter.
Tab. 3.4 RRK nach EU-GMP-Leitfaden, Annex 1. Angegeben sind die maximal erlaubten Zahlen von Partikeln pro m³ (gleich oder höher als).
Tab. 3.5 Anzahl der Messpunkte aus der ISO EN DIN 14644-1.
Tab. 3.6 Auflistung von Luftwechselraten (technische Empfehlung), Überdruck und Erholzeiten, Filtertyp für die Versorgungs- und Umluft in den vier RRK.
Tab. 3.7 Suggested Initial Contamination Recovery Rates in Aseptic Environments. USP 38/NF 33 (2015) chapter <1116>.
Tab. 3.8 Zusammenfassung der physikalischen Prüfungen in Pharmareinräumen, nach [1], verändert.
Tab. 3.9 Mikrobiologische AL entsprechend EU-GMP-Leitfaden plus WL und Frequenzen für RRK A–D.S = schichtweise, T = täglich, W = wöchentlich, M = monatlich, Q = quartalsweise, HJ = halbjährlich, J = jährlich, # = andere Frequenz gemäß Risikoanalyse.
Tab. 3.10 Auswertung der aktiven und passiven Luftkeimsammlungen. Identifizierungen werden nach WL- und AL- Überschreitungen durchgeführt. pos. = Gram-positiv, neg. = Gram-negativ. Daten aus [5].
Tab. 3.11 Auswertung des Monitorings der Oberflächen nach WL- und AL- Überschreitungen summiert über vier Quartale in den RRKA–D. Datenaus[5].
Tab. 3.12 Messwerte der täglichen passiven Luftkeimsammlungen in einem Reinraum der Klasse D. Der arithmetische Mittelwert x_m beträgt 10 KBE/64 cm² · 4 h. Ein Messwert ist über dem Action Level von 100 KBE/64 cm² · 4 h und damit OOL.
Tab. 3.13 Zusammenfassung aller Ergebnisse aus den Messwerten von Tab. 3.12. Die Einheit für die Werte ist KBE/64 cm² · 4 h.
Tab. 3.14 Dampfdruck des Wassers im Sättigungszustand (1 bar = 10⁵ Pa).
Tab. 3.15 Bioindikatoren gemäß Ph. Eur. 8, Kapitel 5.1.2. Die Behandlung mit VHP^TM/H₂O₂ ist nicht in der Ph. Eur. beschrieben.
Tab. 3.16 Inaktivierungszeiten von bakteriellen Endosporen durch feuchte Hitze. Zum Vergleich sind die Inaktivierungszeiten/-temperaturen für Pilzsporen und Prionen (TSE/BSE-Erreger) angegeben. Zusammengestellt aus [11].
Tab. 3.17 D-Werte für Bakterienendosporen in Wasser. B. = Bacillus, G. = Geobacillus, C. = Clostridium, D. = Desulfotomaculum. Zusammenstellung aus Lehrbüchern der Mikrobiologie.
Tab. 3.18 D- und Z-Werte einiger endosporenbildender Bakterien-Arten. Zusammenstellung aus Lehrbüchern der Mikrobiologie.
Tab. 3.19 Aus Monitoring-Platten isolierte aerobe Endosporenbildner. Die ermittelten D-Werte liegen im niedrigen, einstelligen Sekundenbereich. Bei Bacillus fusiformis ist die Zeit so kurz, dass eine sichere Ergebnisangabe nicht möglich ist.
Tab. 3.20 Arten und Einsatzzwecke von Bioindikatoren.
Tab. 3.21 Typische aseptische Prozessschritte und deren Reinraumqualität [14].
Tab. 3.22 Messergebnisse der Integritätsprüfung des Filters vor und nach Produktfiltration.
Tab. 3.23 Wartungsarbeiten am Filterintegritätstestgerät.
Tab. 3.24 Ergebnisse des Laufs mit zehn endotoxindotierten, parallel angeordneten Glasampullen (10 ml) durch den Entpyrogenisierungstunnel (Breite 40 cm, Temperatur 290 °C, 9600 Ampullen/h). Nachweismethode: kinetisch-turbidimetrischer Test. Positivkontrolle mit n = 4 Ampullen, geometrischer Mittelwert 1089 IU/Ampulle.
Tab. 3.25 Initiale Qualifizierung mit drei Media Fill-Läufen als Minimum, zitiert nach [25].
Tab. 3.26 Periodisch zu wiederholende Media Fill-Läufe (Requalifizierungen), zitiert nach [25].
Tab. 3.27 Tabellenartige Zusammenfassung eines kompletten Media Fill.

4 Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen

Tab. 4.1 Akzeptanzkriterien für die mikrobiologische Qualität nicht steriler flüssiger Darreichungsformen gemäß Ph. Eur. Kapitel 5.1.4 und 5.1.8.
Tab. 4.2 Prüfungen nicht steriler Produkte gemäß der Ph. Eur.-, USP- und JP-Kapitel. Die Kapitel 5.1.4, <1111> und General Test #12 sind nicht harmonisiert, sie sind Empfehlungen.
Tab. 4.3 Anforderungen für die kritischen Bereiche D und E.
Tab. 4.4 Monitoring-Frequenzen für die kritischen Bereich D, E und F. C = chargenweise, hj = halbjährlich, w = wöchentlich, j = jährlich, m = monatlich, q = quartalsweise, # oder als Basis ein durchgeführtes risk assessment.
Tab. 4.5 Testorganismen der Ph. Eur., USP und DIN EN ISO.
Tab. 4.6 Parenteralia und Ophthalmika.
Tab. 4.7 Ergebnisse eines Konservierungsmittelbelastungstests nach Ph. Eur. an mit BAC (300 µg/ml) und EDTA (500 µg/ml) konserviertem Nasenspray. Der Wirkstoff gehört zur Klasse der Imidazoline. n. b. = nicht bestimmt.
Tab. 4.8 Ergebnisse eines Konservierungsmittelbelastungstests nach Ph. Eur. an mit BAC (100 µg/ml) konserviertem Nasenspray. Der Wirkstoff gehört zur Klasse der Imidazoline. n. b. = nicht bestimmt.
Tab. 4.9 Ergebnisse des Konservierungsmittelbelastungstests nach 7, 14, 19 und 28 Tagen.

5 Herstellung fester Arzneiformen

Tab. 5.1 Anforderungen für den kritischen Bereich F.
Tab. 5.2 Pharmazeutische Produkte und ihre Wasseraktivitäten, verändert nach [3].
Tab. 5.3 Kalibrierlösungen nach USP Kapitel <1112> [4].

6 Reinigungsvalidierung

Tab. 6.1 Ergebnisse (Mittelwerte der Doppelbestimmung) der Endotoxin-Swabs, Methode: kinetisch-turbidimetrischer LAL-Test.

8 Wasser

Tab. 8.1 Einsatz und Verwendung verschiedener Wasserqualitäten.
Tab. 8.2 Anforderungen an Bulk-Wasser nach Ph. Eur.
Tab. 8.3 Härtebereiche von Trinkwasser [9].
Tab. 8.4 Typische Verunreinigungen im Trinkwasser [10].
Tab. 8.5 Methoden für die mikrobiologischen Parameter gemäß TVO.
Tab. 8.6 Untersuchung auf Legionellen in einem Mehrfamilienhaus mit 30 Einliegerwohnungen, Probenahme am Ende des Versorgungsstranges nach Abschrauben des Perlators und Desinfektion des Wasserhahns mit 70% Ethanol, Probevolumen 100 ml. Das Ergebnis muss dem zuständigen Gesundheitsamt gemeldet werden.
Tab. 8.7 Nach einer Spülung der Leitungen und einer Heißwassersanitisierung liegt das Ergebnis der Nachuntersuchung (zwei Monate nach der Erstuntersuchung) vor. Auch dieses Ergebnis muss dem zuständigen Gesundheitsamt gemeldet werden.
Tab. 8.8 Bemusterung einer Dusche, Herrenumkleideraum.
Tab. 8.9 Bemusterung einer Dusche, Damenumkleideraum.
Tab. 8.10 Aktions-, Warn- und Toleranzlimits für die verschiedenen Wasserqualitäten.
Tab. 8.11 Verschiedene Desinfektionsmittel zur Eliminierung der Mikroorganismen in Biofilmen [19].
Tab. 8.12 In Biofilmen vertretene Mikroorganismen, nach [19] verändert. 1 = sporadisch, 2 = gelegentlich, 3 = häufig, 4 = sehr häufig, 5 = stets.
Tab. 8.13 Spezifikationen für Aqua purificata und für Wasser für Injektionszwecke.
Tab. 8.14 Die Six-Sigma-Farben der Projektbetreuer.
Tab. 8.15 Der DMAIC-Zyklus und seine Werkzeuge. VoC = voice of customer, CT = critical to, Gage R + R = repeatability and reproducibility, QRK = Qualitätsregelkarte.

9 Medien

Tab. 9.1 Reinigungs- und Desinfektionsmittel, ihre Untersuchungsfrequenzen und ihre mikrobiologischen Grenzwerte (action level).
Tab. 9.2 Vorschlag der USP 38 Kapitel <1072> für Testmikroorganismen (typical challenge organisms) [4] (Darstellung verändert).
Tab. 9.3 Testmikroorganismen nach CEN TC 216 WG1 und WG3. In Phase 2 Stufe 1 wird im Suspensionsversuch getestet, in Phase 2 Stufe 2 wird ein praxisnaher Wirksamkeitsversuch durchgeführt.

Anhang A Formeln

Tab. A.1 Kritische Werte c für den Grubbs-Test. n = Stichprobenanzahl. Aus [2].

List of Illustrations

2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion

Abb. 2.1 Statue der Hygieia am Elisabethenbrunnen im Kurpark von Bad Homburg v. d. H., erbaut 1915–1919, Bildhauer Hans Dammann, Grunewald/Berlin. Inschrift: Fons levat invalidos. Animum qui vertit ad artem. Emendat mores. Excolit ingenium (Gleich wie der sprudelnde Quell die Kranken erquicket und heilet, lenket zur Kunst er den Sinn, adelt er Sitten und Geist).
Abb. 2.2 Hygienebaum aus [1]. Abdruck mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. H.D. Römermann, Fachhochschule Münster.
Abb. 2.3 Verschimmelter, in Folie abgepackter Käse, gelagert im Kühlschrank. Das Haltbarkeitsdatum war noch nicht überschritten.
Abb. 2.4 Hygienische Händedesinfektion nach der standardisierten Einreibemethode gemäß der Norm CEN pr. EN 1500. Fotos aus [7].
Abb. 2.5 Beispielfragebogen.
Abb. 2.6 Bekleidung für Besucher in RRK D. Verwendet werden Overall aus Tyvek®, Überschuhe und Haarnetz zum Einmalgebrauch.
Abb. 2.7 Bekleidung für Personal in RRK B. Die benutzte Kleidung wird gesammelt, gewaschen und sterilisiert.
Abb. 2.8 Bekleidung für Personal in RRK C.
Abb. 2.9 Tragen von Bartbinde und Mundschutz.
Abb. 2.10 Unwillkürliche Bewegungen wie Berühren und Kratzen am Kopf sollen unterbleiben. Auch dies ist eine Frage des Trainings.
Abb. 2.11 Kontaktabdruck einer ungewaschenen Hand. Nährmedium: TSA.
Abb. 2.12 Escherichia coli Zelle auf einem Makrophagen. REM-Aufnahme, Vergrößerung 40 000×. Foto: Prof. Dr. Manfred Rohde (HZI), Braunschweig.
Abb. 2.13 REM-Aufnahme von Staphylococcus aureus, Vergrößerung 25 000×. Foto: Prof. Dr. Manfred Rohde (HZI), Braunschweig.
Abb. 2.14 Staphylococcus aureus, Ausstrich auf Agarplatte mit Blood Agar Base, enthält 5 % defibriniertes Schafsblut [28]. Links Stamm ATCC 6538 mit Hämolysereaktion, rechts ATCC 6538P ohne Hämolysereaktion.
Abb. 2.15 Kontaktabdruck der Lippen und der Nasenspitze auf Hefeextrakt-Pepton-Glukose-Agar. Foto: Dr. Armin Quentmeier, TU Dortmund.
Abb. 2.16 Sedimentationsplatten (TSA), 1 h (a), 2 h (b), 3 h (c) offen exponiert.
Abb. 2.17 Abklatsch mithilfe einer Kontaktplatte (25 cm²) von einer Bürofensterbank. Nährmedium ist TSA.
Abb. 2.18 Laufspuren eines Insekts auf einer Agarplatte. Foto: Dr. Armin Quentmeier, TU Dortmund.

3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen

Abb. 3.1 Beispiel passive Luftkeimsammlung mit einem Aktionslevel 30 KBE/60 cm² · 4 h, Warnlevel 20 KBE/60 cm² · 4 h (beide Werte errechnet) und Akzeptanzlevel (Toleranzlevel) auf 10 KBE/60 cm² · 4 h festgesetzt.
Abb. 3.2 Sterilcontainer, Pumpen und Anschlussteile in drei Ebenen. Foto: Udo Zachert.
Abb. 3.3 Sterilcontainer, Ventile und Capsule. Foto: Udo Zachert.
Abb. 3.4 Sterilcontainer, Füllnadeln und Pumpe. Foto: Udo Zachert.
Abb. 3.5 Kolonien von Bacillus atrophaeus ATCC^TM 9372 auf TSA. Vor seiner Umbenennung hieß die Bazillusart Bacillus subtilis (globigii).
Abb. 3.6 Messung der Filterintegrität des Belüftungsfilters am Autoklaven. Methode: Wasserintrusionstest, Messgerät Flowtest it-10.

6 Reinigungsvalidierung

Abb. 6.1 Der nordatlantische Pfeilschwanzkrebs Limulus polyphemus, aus dessen Amoebocyten (einzige Zellart in der Hämolymphe des Tiers) das Nachweisreagenz für bakterielle Endotoxine gewonnen wird. Dazu werden die Tiere gefangen und nach Punktion wieder ausgesetzt. Das Reagenz wird lyophilisiert verkauft. Der Test heißt daher auch Limulus-Amoebocyten-Lysat-Test, abgekürzt LAL.

8 Wasser

Abb. 8.1 Ishikawa-Diagramm (Fischgrätendiagramm) beispielhaft für die Bestimmung der Gesamtkeimzahl (TAMC), erstellt mit MS-Visio.
Abb. 8.2 Ishikawa-Diagramm (Fischgrätendiagramm) beispielhaft für die chemisch-physikalischen Untersuchungen, erstellt mit MS-Visio.
Abb. 8.3 Testprotokoll zur Prüfung von Trinkwasser.
Abb. 8.4 Ausstrich von Legionella pneumophila auf GVPC-Agar. Foto: Mikrobiologisches Labor Dr. Lohmeyer, Münster.
Abb. 8.5 Einzelkolonien von Legionella pneumophia in „Spiegeleiform“. Foto: Mikrobiologisches Labor Dr. Lohmeyer, Münster.
Abb. 8.6 Filtration (Polycarbonatmembran, 0,45 μm), Kolonien von Legionella pneumophila. Foto: Mikrobiologisches Labor Dr. Lohmeyer, Münster.
Abb. 8.7 Rouging in einem Edelstahlkessel (Volumen 50001), in dem WfI aufbewahrt wird.
Abb. 8.8 Künstlicher, im Labor erzeugter Biofilm von Pseudoalteromonas ruthenica auf einer keramischen Oberfläche. REM, Vergrößerung 5000-fach. Foto: Mikrobiologisches Labor Dr. Lohmeyer, Münster.
Abb. 8.9 SIPOC-Diagramm für Wasserproben und ihre Behandlung/Analyse. Das Diagramm erfasst und visualisiert den Gesamtprozess. S = Lieferant, I = Einsatzfaktoren/Einsatzgrößen, P = Prozessschritte/Verfahren, O = Ergebnisse, C = Kunde.

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Vorwort

„Die Theorie träumt, die Praxis belehrt.“

Karl von Holtei (1798–1880)

Nach der guten Aufnahme des 2012 erschienenen Fachbuchs Pharmazeutische Mikrobiologie entschlossen sich der Verlag und die Autoren, ein Buch über die mikrobiologischen und hygienischen Anforderungen in der Arzneimittelproduktion herauszugeben. Dazu war ein Autorenteam aus Apotheker und Mikrobiologe nötig. Während die Pharmazeutische Mikrobiologie aus der Perspektive der Qualitätsprüfung/Qualitätssicherung geschrieben wurde, soll dieses Buch hauptsächlich die Sichtweise und Belange der Produktion widerspiegeln. Infolgedessen berichten beide Autoren, die dem obigen Zitat des deutschen Schriftstellers Karl von Holtei aus eigenen Erfahrung nur zustimmen können, aus ihren langjährigen Tätigkeiten und Erlebnissen. Dabei beleuchtet der Mikrobiologe die hygienischen Aspekte aus der Sicht Bakteriologie, während der Apotheker mit seinem Arbeitsgebiet Sterilproduktion/keimarme Herstellung die Schwerpunkte auf die produktionstechnischen Abläufe sowie auf Validierung/Qualifizierung legt. Dazu werden auch Praxisbeispiele vorgestellt.

Die Autoren möchten den folgenden Kollegen danken:

Dr. Michael Lohmeyer, Mikrobiologisches Labor, Münster, Dr. Armin Quentmeier, TU Dortmund, Prof. Dr. Manfred Rohde, HZI Braunschweig, Prof. Dr. Hans-Detlef Römermann, Fachhochschule Münster, Dipl.-Ing. Udo Zachert, Merck KGaA, für die freundliche Überlassung von Fotos und Abbildungen. Herzlicher Dank gebührt der Künstlerin VERO/Veronika Emendörfer, Darmstadt für die Gestaltung des Titelbilds.

Darmstadt, im November 2015

Norbert Krämer und Michael Rieth

Abkürzungen

A.	Aspergillus
AMG	Arzneimittelgesetz
AL	Aktionslimit (action level)
AMWHV	Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung
AP	Aqua purificata
at	Atmosphäre
ATCC	American type culture collection
a_w	Wasseraktivität
B.	Bacillus
BAC	Benzalkoniumchlorid
BG	Berufsgenossenschaft Chemie
BI	Bioindikator
BIER	biological indicator evaluation resistometer
BP	British Pharmacopeia, oder bubble point
BSE	Bovine spongiforme Enzephalopathie
C.	Clostridium oder Candida
°C	Grad Celsius
CaSo	Casein-Sojamehl-Pepton (tryptic soy, TS)
CCIT	Container Closure Integrity Test
CDC	Centers for Disease Control and Protection (amerikanische Gesundheitsbehörde in Atlanta, Georgia)
cft	cubic feet
CIP	cleaning in place
cm	Zentimeter
CSA	Casein-Sojamehl-Pepton-Agar
CSB	Casein-Sojamehl-Pepton-Bouillon (TSB)
d	Tag oder Durchmesser
D.	Desulfotomaculum
DAB	Deutsches Arzneibuch
°dH	Grad deutsche Härte
D-Wert	dezimale Abtötungszeit (Destruktionswert)
DEHS	Diethylhexylsebacinsäure
DIN	Deutsche Industrie Norm
DoE	design of experiments
DQ	design qualification
DSMZ	Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen
E.	Escherichia
ELC	endotoxin limit concentration
ELISA	enzyme linked immune stimulation assay
EN	europäische Norm
EPA	Environmental Protection Agency
EtOH	Ethanol
EU	endotoxin unit (= Endotoxineinheit)
F₀	Letalitätswert eines Sterilisationsverfahrens
FDA	Food and Drug Administration
G.	Geobacillus
GMP	good manufacturing practice
GVPC	Glycin-Vancomycin-Polymyxin B-Cycloheximid
h	Stunde
HAA	haloacetic acids
HACCP	hazard analysis and critical control points
HDPE	Vliesstoff aus Polyethylen hoher Dichte
HEPA	high efficiency particulate airfilter
HPV	Herstellungsprozessvalidierung
HPW	highly purified water
ICH	International Council for Harmonisation
IfSG	Infektionsschutzgesetz
IPK	In-Prozess-Kontrolle
ISO	International Standardization Organization
IU	international unit (= internationale Einheit)
JP	japanische Pharmakopöe
KBE	koloniebildende Einheiten (engl. CFU)
λ	Lysatempfindlichkeit Lambda
l	Liter
LAL	Limulus Amoebocyten Lysat
LF	laminar flow (unidirektionale Verdrängungsströmung)
LKS	Luftkeimsammlung (air sampling)
LPS	Lipopolysaccharid
LRW	low reagent water (Endotoxinarnmes Wasser)
min	Minute
mm	Millimeter
μm	Mikrometer
μS	Mikrosiemens
MPN	most probable number method
NKG	nicht kondensierbare Gase
P.	Pseudomonas
OOL	out of limits
OOS	out of specification
Pa	Pascal
PAA	peracetic acid (Peressigsäure)
PBS	phosphate-buffered saline (phosphatgepufferte Kochsalzlösung)
PCD	process challenge device
PCR	polymerase chain reaction (Polymerasekettenreaktion)
PDA	Parenteral Drug Association
PDE	permitted daily exposure
PE	Polyethylen
Ph. Eur.	Europäische Pharmakopöe
PP	Polypropylen
ppb	parts per billion
ppm	parts per million
PVC	Polyvinylchlorid
QRK	Qualitätsregelkarte
RABS	restricted area barrier system
RCA	reinforced clostridial agar
RD	Reindampf/Reinstdampf
REM	Rasterelektronenmikroskop
RKI	Robert Koch Institut
RRK	Reinraumklasse
RV	Reinigungsvalidierung
S.	Staphylococcus
s	Sekunde
Σ	Summe
SAL	sterility assurance level
SOP	standard operation procedure (Standardarbeitsanweisung)
SPC	statistical process control
STA	slit-to-agar
t	Zeit oder Temperatur
TAMC	total aerobic microbial count
TOC	total organic carbon
THM	Trihalogenmethane
TSA	tryptic soy agar
TSB	tryptic soy broth (oder Bouillon)
TSE	transmissible spongiforme enzephalopathie
TÜV	Technischer Überwachungsverein
TVO	Trinkwasser-Verordnung
TYMC	total yeast and mould count
Upm	Umdrehungen pro Minute
USP	United States Pharmacopeia
VAH	Verband Angewandte Hygiene
VE	vollentsalzt
WfI	Wasser für Injektionszwecke
WHO	World Health Organization
VI	Vorbeugende Instandhaltung
Z.	Zygosaccharomyces
WL	Warnlimit (Warnlevel, engl. alert level)

1
Einleitung

In diesem Buch werden alle relevanten hygienischen Aspekte der Pharmaproduktion mit Schwerpunkt auf flüssige, sterile und nicht sterile Arzneiformen sowie auf feste Oralia beschrieben. Im Kapitel 2 Hygiene in der Arzneimittelproduktion steht der Mitarbeiter im Vordergrund. Erläutert wird die medizinische Überwachung der Produktionsmitarbeiter aufgrund von gesetzlichen Regelungen und Guidelines (herausgegeben von WHO und EU). Des Weiteren werden Hygieneschulungen und Bekleidungskonzepte vorgestellt. Intensiv wird im Abschn. 2.1.6 auf den Menschen und seine Körperflora eingegangen. Abgeschlossen wird das Kapitel 2 von der pest control (Schädlingsbekämpfung).

Im Kapitel 3 Herstellung flüssiger, steriler Arzneiformen wird auf das Zonenkonzept und das damit verbundene mikrobiologische Umgebungsmonitoring eingegangen. In der Herstellung der flüssigen, sterilen Arzneiformen wird zwischen aseptischer Produktion und Herstellung mit terminaler Sterilisation unterschieden. Bei letzterem wird die Qualifizierung von Dampfsterilisatoren (Autoklaven) vorgestellt sowie der Einsatz von Bioindikatoren beschrieben. Im Teil Aseptische Herstellung werden verschiedene Indikationstests für die Filterintegrität diskutiert. Im Abschn. 3.5.2 Qualifizierung eines Heißlufttunnels wird die mikrobiologische Qualifizierung mithilfe von bakteriellen Endotoxinen, die als Bioindikatoren eingesetzt werden, vorgestellt. Im Abschn. 3.6 Media Fill wird ausführlich die Durchführung der Prozesssimulation dargelegt. Das Kapitel schließt ab mit einer grafischen Übersicht über die essenziellen Prozessschritte.

Kapitel 4 Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen beschreibt die Herstellung flüssiger, nicht steriler Arzneiformen. Schwerpunkt ist hier der Konservierungsmittelbelastungstest mit mehreren Praxisbeispielen. Anhand eines Tropfenpräparates wird exemplarisch die Herstellprozessvalidierung erläutert.

Im Kapitel 5 Herstellung fester Arzneiformen wird das Zonenkonzept mit seinem mikrobiologischen Umgebungsmonitoring für orale Darreichungsformen präsentiert. Eine Besonderheit dieser Arzneiformen ist ihre niedrige Wasseraktivität (a_w), die ihren mikrobiologischen Verderb limitiert. Vorgestellt werden Mikroorganismen mit ihren Anforderungen an bestimmte a_w-Bereiche.

Kapitel 6 führt die Reinigungsvalidierung gemäß internationaler Vorschriften an. Die Akzeptanzkriterien werden vorgestellt. Beispielhaft werden die Durchführung und der Erfolg einer mikrobiologischen Reinigungsvalidierung in der Wirkstoffherstellung mittels Endotoxinbestimmung (LAL-Test) beschrieben.

Im Kapitel 7 Verpackung Tabletten/Glas werden die Anforderungen für die Primärverpackung von pharmazeutischen Darreichungsformen dargelegt. Weiterführende Literatur zum Thema Packmittel und Packmittelprüfung wird angegeben.

Im umfangreichen Kapitel 8 Wasser werden Trinkwasser und alle pharmazeutischen Wasserqualitäten vorgestellt. Dazu werden ihre Arzneibuchspezifikationen in Tabellen übersichtlich präsentiert. Auf die Besonderheiten des Musterzugs/Mustertransport für Wasserproben wird in den Abschn. 8.1.1 und 8.1.2 eingegangen. Die deutsche Trinkwasserverordnung einschließlich der neuen gesetzlich vorgeschriebenen Legionellenprüfung wird mit Praxisbeispielen beschrieben. Das Rouging-Phänomen wird in seiner Entstehung beschrieben und gängige Derouging-Methoden werden beispielhaft diskutiert. Als Praxisbeispiel wird ein betroffener WfI-Lagertank gezeigt. Im Abschn. 8.8 Biofilme wird seine Entstehung erläutert und seine Bekämpfungsmaßnahmen werden vorgestellt. Eine rasterelektronische Aufnahme zeigt beispielhaft die Struktur eines im Labor künstlich hergestellten Biofilms. Im Abschn. 8.9 Qualifizierung von Wassersystemen werden die zeitlichen Phasen der Qualifizierungsarbeiten aufgezeigt und die kritischen Parameter diskutiert. Das Wasserkapitel schließt ab mit den Abschn. 8.10 Six Sigma im Wassermonitoring und 8.11 Einsatz der Real-Time PCR als Schnellbestimmungsmethode. Diese PCR-Methode kann für die rasche Detektion von Mikroorganismen, insbesondere Bakterien, eingesetzt werden.

Kapitel 9 Medien beschäftigt sich mit den in der pharmazeutischen Praxis eingesetzten Gasen, Schmier-, Reinigungs- und Desinfektionsmitteln. Im Abschn. 9.3.1 wird die Qualifizierung der Desinfektionsmittelwirkung aufgezeigt.

Kapitel 10 listet alphabetisch über 50 Familien von Mikroorganismen (Bakterien, Pilze und Hefen) auf, die häufig im Umgebungsmonitoring und als Kontaminanten identifiziert werden.

Am Ende des Buches finden sich ein umfangreiches Literaturverzeichnis sowie eine Zusammenstellung wichtiger Formeln, die in der pharmazeutischen Praxis oft Anwendung finden.

Sterile und nicht-sterile Arzneiformen