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Das Toxikologiebuch


Das Toxikologiebuch

Grundlagen, Verfahren, Bewertung
1. Aufl.

von: Helmut Greim

151,99 €

Verlag: Wiley-VCH
Format: EPUB
Veröffentl.: 19.04.2017
ISBN/EAN: 9783527695461
Sprache: deutsch
Anzahl Seiten: 650

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Beschreibungen

Ein internationales Expertenteam unter Leitung eines der renommiertesten deutschen Toxikologen beschreibt die Toxikologie in ihrer gesamten Breite, von grundlegenden Aspekten der molekularen Wirkung von Toxinen uber die Wechselwirkung des menschlichen Organismus mit Fremdstoffen bis hin zu Fragen des Schutzes vor und der Risikobewertung von Schadstoffen. Der toxikologische Dreiklang von Stoff, Organismus und Untersuchungsmethode wird in drei gro?en Teilen mit zahlreichen Querverweisen umfassend und systematisch dargestellt. Der Abchnitt "Regulatorische Toxikologie" erlautert die nationalen und internationalen Rechtsgrundlagen fur die Untersuchung, Bewertung und Kontrolle toxischer Stoffe. Aktuelle methodische Entwicklungen, etwa im Bereich der Hochdurchsatzverfahren und der Alternativmethoden zum klassichen Tierversuch werden ebenso beschrieben wie neuere Forschungsergebnisse zur Toxizitat von Nanomaterialien, Duftstoffen und Abbauprodukten von Medikamenten in der Umwelt. Dieses Handbuch ist ein zuverlassiger Begleiter fur alle toxikologischen Fragestellungen in Ausbildung, Lehre und beruflicher Praxis.
Inhaltsverzeichnis Geleitwort V Vorwort XXIX Liste der Autoren XXXI Abkurzungen XXXVII Teil I Grundlagen 1 1 Einfuhrung 3H. Greim 1.1 Einleitung 3 1.2 Die Komponenten der Risikoabschatzung 4 1.3 Ermittlung des Risikos versus Risikomanagement 11 1.4 Ermittlung der gefahrlichen Stoffeigenschaften 12 1.5 Strategien fur die Zusammenstellung von Daten 16 1.6 Festlegung von Grenzwerten 19 1.7 Praktische Bedeutung der Grenzwerte 21 1.8 Kritische Faktoren bei Kindern 21 1.9 Polymorphismen metabolisierender Enzyme 22 1.10 Die Bedeutung standardisierter Testverfahren (Test Guidelines) 23 1.11 Berucksichtigung von Unsicherheiten 23 1.12 Das Threshold-of-Toxicological-Concern(TTC)-Konzept 24 1.13 Das Problem der Risikokommunikation 25 1.14 Arbeitsgebiete der Toxikologie 26 1.15 Einige Bewertungsbeispiele 28 1.16 Zusammenfassung 30 Literatur 30 2 Toxikokinetik 31J.G. Filser 2.1 Definition und Aufgabe 31 2.2 Grundlagen: Resorption, Verteilung, Elimination 32 2.3 ToxikokinetischeModelle 45 2.4 Zusammenfassung 64 Literatur 64 3 Biotransformation von Fremdstoffen 65W. Dekant 3.1 Einleitung 65 3.2 Phase-I-Reaktionen 68 3.3 Phase-II-Reaktionen 80 3.4 Faktoren, welche die Biotransformation von Fremdstoffen beeinflussen 87 3.5 Genetisch bedingte Unterschiede in der Aktivitat von Fremdstoffwechselenzymen 94 3.6 Rolle der Bioaktivierung in der Toxizitat 96 3.7 Interaktionen von bei der Biotransformation gebildeten reaktiven Zwischenstufen 101 3.8 Zusammenfassung 108 Literatur 110 4 Toxikogenetik 111L. Stanley und H. Greim 4.1 Einleitung 111 4.2 Genotyp und Phanotyp 112 4.3 Toxikologisch relevante Polymorphismen 115 4.4 Beispiele fur Variationen in der Empfindlichkeit gegenuber Chemikalien 118 4.5 Studien zur Bewertung der gesundheitlichen Relevanz von Polymorphismen 123 4.6 Zusammenfassung 125 Literatur 126 5 Rezeptor-vermittelteMechanismen 127J. Schlosmann und F. Hofmann 5.1 Einleitung 127 5.2 Ligand-Rezeptor-Wechselwirkungen 128 5.3 Biologische Konsequenzen der Ligand-Rezeptor-Interaktionen 130 5.4 Rezeptorsignaltransduktion 133 5.5 Zusammenfassung 136 Literatur 136 6 Kombinationswirkungen von Chemikalien 139H.M. Bolt 6.1 Einleitung 139 6.2 Mechanismen von Kombinationswirkungen 139 6.3 Epidemiologische Studien 143 6.4 Folgerungen 144 6.5 Grenzwertfestlegungen fur Gemische am Arbeitsplatz 145 6.6 Grenzwertfestlegungen in anderen Bereichen 146 6.7 Zusammenfassung 147 Literatur 147 7 Chemische Kanzerogenese 149J. Fahrer und B. Kaina 7.1 Einleitung 149 7.2 Mehrstufenmodell der Kanzerogenese 150 7.3 Chemische Kanzerogene 151 7.4 Molekulare genotoxischeMechanismen 157 7.5 Tumorsuppressorgene 166 7.6 Zusammenfassung 170 Literatur 171 8 Zur Frage einer unwirksamen Dosis genotoxischer Agenzien 173H. Greim und R.A. Albertini 8.1 Einleitung 173 8.2 Krebsentstehung durch genotoxische Kanzerogene 174 8.3 DNA-Reparatur 175 8.4 ATM und ATR bei der Reparatur von DNA-Schaden 178 8.5 Unterschiedliche Persistenz von DNA-Addukten 180 8.6 Apoptose und Nekrose 180 8.7 Epigenetische Mechanismen 181 8.8 Interzellulare Kommunikation uber Gap Junctions 181 8.9 Beispiele fur dosisabhangige Reaktionen bei Genotoxizitat 182 8.10 Schlussfolgerung 183 8.11 Zusammenfassung 184 Literatur 184 9 Reproduktionstoxikologie 187H. Spielmann 9.1 Einleitung 187 9.2 Besonderheiten der Reproduktionstoxikologie 188 9.3 Weibliche und mannliche Fruchtbarkeit (Fertilitat) 189 9.4 Internationale Prufmethoden auf dem Gebiet der Reproduktionstoxikologie 192 9.5 Pra- und Postnataltoxikologie 194 9.6 Toxikologie von Fremdstoffen in der Stillzeit 202 9.7 Hormonaktive Umweltsubstanzen (engl. endocrine disrupters, ED) 203 9.8 Zusammenfassung 203 Literatur 204 10 Okotoxikologie 205J. Rombke 10.1 Definition und geschichtlicher Uberblick 205 10.2 Konzeptionelle Grundlagen der Okotoxikologie 207 10.3 Okotoxikologische Testmethoden fur Chemikalien 214 10.4 Retrospektive Testmethoden fur Umweltproben 227 10.5 Neue Entwicklungen in der Okotoxikologie 230 10.6 Zusammenfassung 232 Literatur 233 Teil II Organe und Organsysteme 235 11 Gastrointestinaltrakt 237M. Schwenk 11.1 Einleitung 237 11.2 Struktur und Funktion 238 11.3 Schicksal von Xenobiotika im Gastrointestinaltrakt 240 11.4 Toxikologie 243 11.5 Untersuchungsmethoden 248 11.6 Zusammenfassung 249 Literatur 250 12 Leber 251J.G. Hengstler 12.1 Einleitung 251 12.2 Struktur und Funktion 252 12.3 Toxikologie 259 12.4 Mythen zur Leber 272 12.5 Zusammenfassung 273 Literatur 273 13 Respirationstrakt 275F. Schulz 13.1 Einleitung 275 13.2 Struktur 276 13.3 Funktion 280 13.4 Protektive Systeme 282 13.5 Der Respirationstrakt als Zielorgan fur Toxizitat 285 13.6 Respiratorische Allergien und Asthma 292 13.7 Lungenkrebs 293 13.8 Testsysteme zur Detektion toxischer Effekteinhalierter Substanzen 294 13.9 Zusammenfassung 294 Literatur 295 14 Zentralnervensystem(ZNS)undperipheresNervensystem(PNS) 297G.P. Eckert und W.E. Muller 14.1 Einleitung 297 14.2 Bau und Funktion 298 14.3 Toxikologie 305 14.4 Zusammenfassung 310 Literatur 310 15 Verhaltenstoxikologie 311C. vanThriel 15.1 Einleitung 311 15.2 Physiologie und Pathophysiologie des ZNS und peripheren Nervensystems 311 15.3 Verhalten als Leistungs- und Toxizitatsindikator 313 15.4 Tierexperimentelle Methoden 316 15.5 Methoden fur Humanstudien 317 15.6 Berucksichtigung von Confoundern und Kovariablen 319 15.7 Ausgewahlte Neurotoxine mit verhaltenstoxischer Humanevidenz 320 15.8 Zusammenfassung 326 Literatur 327 16 Haut 329B. Blomeke 16.1 Einleitung 329 16.2 Aufbau 329 16.3 Funktion 331 16.4 Toxikologie der Haut 334 16.5 Zusammenfassung 343 Literatur 344 17 Niere und ableitende Harnwege 345H. Greim 17.1 Einleitung 345 17.2 Bau und Funktion 346 17.3 Toxikologie 349 17.4 Tumoren der Niere 353 17.5 Ableitende Harnwege 354 17.6 Tumoren der Blase 354 17.7 Zusammenfassung 355 Literatur 356 18 Blut und Knochenmark 357H. Greim und R. Snyder 18.1 Einleitung 357 18.2 Bau und Funktion des Knochenmarks 358 18.3 Die Bildung von Blutzellen (Hamatopoese) 359 18.4 Funktion der einzelnen Bestandteile im Blut 361 18.5 Toxikologie des Knochenmarks 365 18.6 Toxikologie des Hamoglobins 369 18.7 Zusammenfassung 375 Literatur 376 19 Toxikologie des Immunsystems 377P. Griem 19.1 Einleitung 377 19.2 Anatomie und Zellen des Immunsystems 378 19.3 Antigene und ihre Erkennung 380 19.4 Entzundungsreaktion (unspezifische Immunabwehr) 381 19.5 Antigenprozessierung und MHC-Restriktion 382 19.6 T-Lymphozyten und ihre Aktivierung 383 19.7 B-Lymphozyten und Antikorperproduktion 385 19.8 Immunologische Toleranz 386 19.9 Sensibilisierung und Allergie 387 19.10 Methoden zur Ermittlung eines sensibilisierenden Potenzials 388 19.11 Allergieausloseschwellen 395 19.12 Risikobewertung Hautsensibilisierung 397 19.13 Atemwegssensibilisierung 398 19.14 Orale und parenterale Sensibilisierung 402 19.15 Chemikalieninduzierte Autoimmunitat 404 19.16 Generelle Immunstimulation 405 19.17 Immunsuppression 408 19.18 Zusammenfassung 411 Literatur 412 20 Das Herz- und Kreislaufsystem 415H. Greim 20.1 Anatomie und Funktion 415 20.2 Toxikologie 418 20.3 Zusammenfassung 427 Literatur 427 21 Endokrines System 429V. Strauss und B. van Ravenzwaay 21.1 Einleitung 429 21.2 Bau und Funktion 429 21.3 Fetale Entwicklung der Hypothalamus-Hypophysen-Gonaden-Achse (HPG) 441 21.4 Uberprufungen der Sexualfunktionen in der Toxikologie 444 21.5 Zusammenfassung 447 Literatur 447 Teil III Toxikologische Prufverfahren 449 22 Methodeninder Toxikologie –OECD-Prufrichtlinienfur Toxizitatstests in vivo 451R. Bartsch 22.1 Einleitung 451 22.2 Voraussetzungen fur In-vivo-Tests 453 22.3 Akute Toxizitat 455 22.4 Haut- und Augenreizwirkung 458 22.5 Hautsensibilisierung 461 22.6 Toxizitat nach wiederholter Gabe 462 22.7 Reproduktionstoxizitat 468 22.8 Andere Prufrichtlinien 475 22.9 Andere Gremien 476 22.10 Zusammenfassung 476 Literatur 477 23 Genotoxizitatstests in vitro 479U. Andrae und H.-J.Martus 23.1 Einleitung 479 23.2 Fremdstoffmetabolismus in vitro 481 23.3 Testsysteme mit Bakterien 484 23.4 Testsysteme mit Saugerzellen 486 23.5 Zelltransformationstests 498 23.6 Zusammenfassung 499 Literatur 500 24 Mutagenitatstests in vivo 501I.-D. Adler 24.1 Einleitung 501 24.2 Chromosomenmutationen in somatischen Zellen 503 24.3 Genmutationen in somatischen Zellen 507 24.4 Chromosomenmutationen in Keimzellen 510 24.5 Nicht mehr eingesetzte Tests 513 24.6 Genmutationen in Keimzellen 516 24.7 Zusammenfassung 520 Literatur 521 25 Teststrategien fur die Bewertung von Genotoxizitat 523H.-J.Martus 25.1 Einfuhrung 523 25.2 Grundlagen der Genotoxizitatstestung 524 25.3 Teststrategien 528 25.4 Quantifizierung genotoxischer Effekte 533 25.5 Kritische Aspekte bei der Durchfuhrung von Genotoxizitatstests und der Beurteilung von Daten 533 25.6 Zusammenfassung 534 Literatur 534 26 Erfassungder individuellenFremdstoffbelastung(Biomonitoring) 537T. Goen 26.1 Einleitung 537 26.2 Voraussetzungen zur Durchfuhrung eines Biomonitorings 540 26.3 Beispiele fur das Biomonitoring spezieller Stoffgruppen bzw. besondere Biomonitoringparameter 556 26.3.3 Biomonitoringparameter mit hoher biologischer Persistenz 558 26.4 Zusammenfassung 558 Literatur 559 27 Epidemiologie 561K. Ulm 27.1 Einleitung 561 27.2 Maszahlen zur Beschreibung des Krankheitsrisikos 561 27.3 Standardisierte Maszahlen 564 27.4 Typen epidemiologischer Studien 566 27.5 Statistische Tests zur Beurteilung eines erhohten Risikos und Konfidenzbereiche 569 27.6 Metaanalyse 571 27.7 Kriterien zur Annahme eines kausalen Zusammenhangs 572 27.8 Zusammenfassung 575 Literatur 575 28 Alternativen zu Tierversuchen 577T. Hartung 28.1 Einleitung 577 28.2 Die Geburt des Zweifels an Tierversuchen 578 28.3 Erfolgreiche erste Alternativmethoden 579 28.4 Es geht auch anders – der Ersatz von Tierversuchen 580 28.5 Validierung von Ersatzmethoden – Tierschutz darf nicht auf Kosten der Sicherheit erfolgen 583 28.6 Wie verlasslich sind Tierversuche? 584 28.7 Das Verbot von Tierversuchen fur Kosmetika in Europa alsMotor von Ersatzmethoden 585 28.8 „Toxikologische Ignoranz“ – Das REACH-Projekt alsMotor von Ersatzmethoden 585 28.9 Die nachste Generation von Ersatzmethoden – Toxikologie fur das 21. Jahrhundert 586 28.10 Zusammenfassung 589 Literatur 589 29 Omics in der Toxikologie 591L. Suter-Dick 29.1 Einleitung 591 29.2 Das Grundkonzept von Toxikogenomik 591 29.3 Technologien 594 29.4 Bioinformatik und Biostatistik 600 29.5 Anwendungen von Toxikogenomik 602 29.6 Zusammenfassung 606 Literatur 607 30 Einfuhrung in die statistische Analyse experimentellerDaten 609G. Csanady und I. Zollner 30.1 Einleitung 609 30.2 Deskriptive Statistik 611 30.3 Fehlerfortpflanzung 615 30.4 Wahrscheinlichkeitsverteilung 616 30.5 Inferenzstatistik/Schliesende Statistik/Konfirmative Statistik 622 30.6 Regressionsanalyse 632 30.7 Probitanalyse 635 30.8 Versuchsplane 637 30.9 Statistische Software 638 30.10 Zusammenfassung 639 Literatur 639 31 Mathematische Modelle zur Extrapolation von Risikowerten 641J. Timm 31.1 Einleitung 641 31.2 Grundlagen der linearen Extrapolation 644 31.3 Spezielle Methoden der linearen Extrapolation 646 31.4 Berucksichtigung des Zeitaspekts 647 31.5 Nicht lineare Extrapolation 651 31.6 Modelle der Kanzerogenese 653 31.7 Voraussetzungen und Grenzen der Extrapolation 656 31.8 Zusammenfassung 659 Literatur 659 Teil IV Regulatorische Toxikologie 661 32 Rechtliche Regelungen fur gefahrliche chemische Stoffe 663K.-M. Wollin und W. Lilienblum 32.1 Einleitung 663 32.2 Definitionen 664 32.3 Regelungen zu toxikologischen Prufungen 667 32.4 Wie funktioniert das Stoffrecht in Europa? 669 32.5 Entwicklung des Stoffrechts in Deutschland 682 32.6 Internationale Ubereinkommen und Regelwerke zu gefahrlichen Stoffen 693 32.7 Zusammenfassung 695 Literatur 696 33 Das Konzept von REACH 697J. Lebsanft 33.1 Einleitung 697 33.2 Historische Entwicklung 698 33.3 Stoffe, Gemische und Erzeugnisse 699 33.4 Die Hauptelemente von REACH 701 33.5 Verantwortlichkeiten und Verwaltungsstrukturen 707 33.6 Nachgeschaltete Anwender 710 33.7 Zusammenfassung 711 Literatur 712 Teil V Spezielle Toxikologie 713 34 Persistente halogenierte aromatische Kohlenwasserstoffe 715H. Greim und K.K. Rozman 34.1 Einleitung 715 34.2 Polychlorierte Dibenzodioxine und -furane (PCDD und PCDF) 716 34.3 Polychlorierte Biphenyle (PCB) 719 34.4 Dichlordiphenyltrichlorethan (DDT) 720 34.5 Hexachlorbenzol (HCB) 722 34.6 Physikalisch-chemische Eigenschaften 723 34.7 Toxizitat 724 34.8 Wirkungsmechanismen 734 34.9 Metabolismus 738 34.10 Enzyminduktion 739 34.11 Kinetik 740 34.12 Zusammenfassung 742 Literatur 743 35 Metalle 745A. Hartwig und G. Jahnke 35.1 Allgemeine Aspekte 745 35.2 Die Bedeutung der Bioverfugbarkeit 748 35.3 Akute und chronische Toxizitat sowie Kanzerogenitat 749 35.4 Toxikologie ausgewahlter Metallverbindungen 752 35.5 Zusammenfassung 771 Literatur 771 36 Partikel- und Fasertoxikologie 773R. Halter und I.Mangelsdorf 36.1 Partikel 773 36.2 Mineralfasern 790 36.3 Zusammenfassung 802 Literatur 803 37 Toxikologie von Nanomaterialien 805T. Gebel 37.1 Einleitung 805 37.2 Toxikologie 807 37.3 Toxikokinetik 808 37.4 Toxikodynamik 810 37.5 FaserformigeMaterialien 810 37.6 Nanopartikel 812 37.7 Stoffspezifische Toxizitat 813 37.8 Zusammenfassung 814 Literatur 815 38 Stoffemit hormonahnlicherWirkung 817V. Strauss und B. van Ravenzwaay 38.1 Einleitung 817 38.2 Endokrin aktive Substanzen 819 38.3 Niedrigdosis, nicht-monotone Dosis-Wirkungs-Beziehung und additive Effekte 829 38.4 Zusammenfassung 830 Literatur 831 39 Organische Losemittel 833W. Dekant 39.1 Einleitung 833 39.2 Toxikologie ausgewahlter Losemittel 835 39.3 Zusammenfassung 851 Literatur 852 40 Treibstoffe, Erdolprodukte wie Bitumen 853E. Pospischil 40.1 Einleitung 853 40.2 Herstellung oder Gewinnung von Kraftstoffen und Erdolprodukten, Erdoldestillation 853 40.3 Flussige Kraftstoffe 854 40.4 Weitere Erdolprodukte 861 40.5 Zusammenfassung 864 Literatur 865 41 Toxische Gase 867K. Kehe und H.Thiermann 41.1 Einleitung 867 41.2 Systemisch wirkende Atemgifte 867 41.3 Lokal schadigende Gase in der Atemluft (Reizgase) 875 41.4 Einzelne Reizgase 877 41.5 Zusammenfassung 882 Literatur 883 42 Duftstoffe 885A. Schnuch und P. Griem 42.1 Einleitung 885 42.2 Einsatz/Vorkommen von hautsensibilisierenden Riechstoffen 886 42.3 Toxikologie 888 42.4 Diagnostik eine Duftstoff-Kontaktsensibilisierung 890 42.5 Epidemiologie 895 42.6 Risiko einer Duftstoffallergie 898 42.7 Zusammenfassung 901 Literatur 902 43 Pestizide 903R.A. Solecki 43.1 Einleitung 903 43.2 Toxizitat ausgewahlter Pestizidwirkstoffe 906 43.3 Regulatorische Toxikologie der Pestizidwirkstoffe 916 43.4 Zusammenfassung 922 Literatur 923 44 Dieselmotoremissionen 925H. Greim 44.1 Einleitung 925 44.2 Inhaltsstoffe von Dieselmotoremissionen 926 44.3 Toxikokinetik 927 44.4 Toxizitat 928 44.5 Mechanismen der kanzerogenenWirkung von Dieselmotoremissionen 932 44.6 Die Belastung des Menschen mit Dieselmotoremissionen 934 44.7 Bewertung durch nationale und internationale Organisationen 935 44.8 Zusammenfassung 936 Literatur 936 45 Gifttiere und giftige Pflanzen 939T. Zilker 45.1 Einleitung 939 45.2 Gifttiere 939 45.3 Giftpflanzen 952 45.4 Zusammenfassung 965 Literatur 966 Glossar wichtiger toxikologischer Begriffe 969 Die Autoren 979 Sachverzeichnis 991

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